Grand Theft Auto IV žaidime daugiau neteks vykdyti apiplėšimų ar organizuotų nusikaltimų, kaip kad buvo įprasta ankstesniuose GTA. Pasak Dan House, žaidime nesutiksite veikėjų iš ankstesnių GTA žaidimų.
Pagrindinis žaidimo veikėjas, Niko Bellic, yra Rytų Europietis, kuris apgaule savo pusbrolio Roman buvo įkalbintas atvykti į Jungtines Valstijas. Roman, kuriam priklauso taksi firma Liberty City'je, turi skolų su Rusijos gangsteriais ir prašo pagalbos iš savo atkaklesnio ir stipresnio pusbrolio Niko. Jis meluoja Niko, sakydamas, jog pats gyvenantis amerikietiškame sapne, su didelėmis sumomis pinigų, greitomis mašinomis ir gražiomis merginomis, tam kad šis paliktų savo šalį ir atvyktų į Liberty City. Niko išvyksta ne dėl naujų nuotykių, o dėl to, kad jis kažko ieško ir nori palikti užnugaryje savo klaidas.
Kai Niko atvyksta į Liberty City, supranta, kad gyvenimas čia labai skiriasi nuo to ko jis tikėjosi. Jis įsidarbina Roman firmoje taksi vairuotoju Broker'yje ir kovoja dėl išlikimo Liberty City'je.